CAR-T細(xì)胞治療是目前非常熱門的治療方法冷泵,其在血液腫瘤中的療效鼓舞人心,在實(shí)體腫瘤中也做了一些探索梗药,近期在著名的醫(yī)學(xué)期刊JAMA雜志上傀脑,發(fā)表了一篇評(píng)論性文章,現(xiàn)總結(jié)如下:
今年8月奖冻,美國FDA批準(zhǔn)了tisagenlecleucel嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)治療用于治療25歲以上難治性前體B細(xì)胞ALL窜鳍。每年約3100例新發(fā)前體B細(xì)胞ALL患者森烦,15%-20%患者傳統(tǒng)治療無效或治療后復(fù)發(fā)癞糙。CAR-T治療適用于兩種及兩種以上治療方案無效的人群。進(jìn)行CAR-T治療時(shí)维愈,提取患者自身T細(xì)胞伦朵,體外進(jìn)行基因修飾,使其能夠識(shí)別和殺傷表達(dá)CD19抗原的白血病細(xì)胞林狈,再回輸至患者體內(nèi)暑赏。
CAR-T治療臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目牽頭人,賓夕法尼亞大學(xué)血液與骨髓中心白血病專家David Porter教授認(rèn)為:“tisagenlecleucel治療的批準(zhǔn)具有里程碑式的意義菜碌,一定程度上可以使許多年輕復(fù)發(fā)難治性ALL患者有機(jī)會(huì)獲得新生”贼穆。
數(shù)月后,CAR-T治療axicabtagene ciloleucel兰粉,用于治療成人復(fù)發(fā)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)故痊,成為獲得FDA批準(zhǔn)的第二大基因治療。axicabtagene ciloleucel的獲批使DLBCL的治療邁上了一個(gè)新的臺(tái)階玖姑。
盡管已經(jīng)獲得了許多成果愕秫,部分專家由于擔(dān)心CAR-T治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)以及高昂花費(fèi),對(duì)其持謹(jǐn)慎態(tài)度焰络,一定程度上阻礙了CAR-T治療的廣泛應(yīng)用戴甩。
早期研究
將基因工程T細(xì)胞用于治療的設(shè)想最早可追溯至20年前,但早期基礎(chǔ)研究的成果并未及時(shí)轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)闪彼。
隨后甜孤,研究人員作出了三大努力推動(dòng)CAR-T治療領(lǐng)域向前發(fā)展。首先畏腕,研究人員將第二種可以刺激免疫的基因改變加入工程T細(xì)胞中缴川。其次,研究人員發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞特異性抗原CD19可以作為B細(xì)胞惡性腫瘤的理想靶點(diǎn)。僅B細(xì)胞表達(dá)CD19二跋,降低了T細(xì)胞靶向作用于體內(nèi)其他細(xì)胞所引起的副作用的發(fā)生率卡围。正常B細(xì)胞和癌變B細(xì)胞都表達(dá)CD19,患者會(huì)經(jīng)歷正常B細(xì)胞缺乏階段哭练,但這是可控及可耐受的外秋。接著,研究人員發(fā)明了CAR-T細(xì)胞快速制備技術(shù)僧憾。
tisagenlecleucel的獲批基于一項(xiàng)單臂多中心臨床研究奈株。研究入組了88例既往治療無效的年輕ALL患者,68例接受了tisagenlecleucel治療荐呵。63例可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)稿焚,治療3個(gè)月時(shí)52例(83%)取得了緩解。部分患者可以獲得持續(xù)緩解甚至可能治愈蔬聚∮枚考慮到許多患者既往接受過多種方案治療,這一結(jié)果相當(dāng)引人注目墙违。但有專家認(rèn)為征蜻,意圖治療分析夸大了最終結(jié)果。
axicabtagene ciloleucel的獲批基于一項(xiàng)多中心ZUMA-1臨床研究诽表。101例接受治療的患者中唉锌,52例(51%)取得了完全緩解(CR),21例(21%)取得了部分緩解(PR)竿奏。平均隨訪8.7個(gè)月袄简,39%的隨訪患者仍然處于CR。
Porter教授提到泛啸,現(xiàn)有的CAR-T治療缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)绿语,目前報(bào)道的復(fù)發(fā)率在20%-50%。他認(rèn)為平痰,許多患者可以維持緩解狀態(tài)汞舱,對(duì)于數(shù)年內(nèi)未顯示復(fù)發(fā)跡象的患者,“認(rèn)為他們可能已經(jīng)被治愈宗雇。”
短短幾年內(nèi)昂芜,CAR-T治療得到了迅速發(fā)展,現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明CAR-T治療相當(dāng)有效赔蒲,但仍有許多問題有待解決泌神。
多個(gè)國家的醫(yī)學(xué)中心,正在進(jìn)行包括CD19以及其他靶標(biāo)在內(nèi)的CAR-T治療的臨床研究库樊。截至目前已有數(shù)百例患者接受CAR-T治療棠裹,主要為血液腫瘤患者忆和。臨床試驗(yàn)網(wǎng)站有探索將CAR-T治療用于包括肝癌、多發(fā)性骨髓瘤效迹、神經(jīng)母細(xì)胞瘤龟聊、胰腺癌、卵巢癌和間皮瘤在內(nèi)的其它癌癥的大量臨床試驗(yàn)登記備案啰蕴,預(yù)示著CAR-T治療正如雨后春筍般迅速發(fā)展暑吹。
直面挑戰(zhàn)
約25%的患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng),如何進(jìn)行有效的管理是當(dāng)前最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一码承。細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)或細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種常見的不良反應(yīng)凄跑。基因工程T細(xì)胞活化時(shí)城离,釋放炎性分子炭刺,稱之為細(xì)胞因子。細(xì)胞因子釋放可以引起一系列癥狀娜食,包括發(fā)熱煮落、低血壓以及肺水腫。這些癥狀通常較輕苫耸,但嚴(yán)重者需進(jìn)ICU治療州邢。
axicabtagene ciloleucel ZUMA-1臨床研究中儡陨,半數(shù)以上的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)褪子,包括3級(jí)及以上感染(23%)、重度CRS(13%)以及神經(jīng)毒性作用(31%)骗村。仔細(xì)滴定CAR-T細(xì)胞數(shù)有助于降低CRS發(fā)生率嫌褪。發(fā)現(xiàn)用于治療關(guān)節(jié)炎的藥物托珠單抗,靶向IL-6受體胚股,減少炎癥反應(yīng)笼痛,可以逆轉(zhuǎn)CAR-T治療患者的CRS。CAR-T臨床試驗(yàn)中69%的CRS患者在接受1-2個(gè)治療量托珠單抗后琅拌,CRS在2周內(nèi)可以完全消退缨伊。FDA批準(zhǔn)托珠單抗與tisagenlecleucel聯(lián)用。
腫瘤負(fù)荷高的患者似乎更容易發(fā)生重度CRS进宝,盡早治療可能有助于減少不良反應(yīng)刻坊。另外有些原因不明的不良反應(yīng)。1例患者在axicabtagene ciloleucel臨床試驗(yàn)中死于腦腫脹佩嘀。部分患者發(fā)生了原因不明的可逆性神經(jīng)毒性反應(yīng)易祖。分析顯示嚴(yán)重神經(jīng)毒性的患者在血管壁上發(fā)生可以削弱血腦屏障的反應(yīng),使到達(dá)腦部的細(xì)胞因子水平升高沫杜。
在CAR-T治療被廣泛應(yīng)用前悍写,有必要減少或去除這些不良反應(yīng)。需在不降低療效的同時(shí),提高安全性暴艘。CAR-T用于實(shí)體瘤治療可能更具挑戰(zhàn)性稀崔。“實(shí)體瘤具有不同的腫瘤微環(huán)境,CAR-T細(xì)胞很難到達(dá)腫瘤細(xì)胞柬沾,”Porter教授解釋道狈榛。
另一項(xiàng)挑戰(zhàn)在于如何找到快速生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞的方法,目前制備CAR-T細(xì)胞需要數(shù)周故咽。發(fā)明一種可以用于治療所有患者的通用CAR-T細(xì)胞可能是一種解決辦法纽他。下一代CAR-T有望克服部分挑戰(zhàn)。
展望
CAR-T治療對(duì)難治性ALL患者非常有效化刻,但花費(fèi)高昂像捶。細(xì)胞價(jià)格只是冰山一角,不包括進(jìn)ICU或者控制CRS藥物的花費(fèi)桩砰。然而拓春,Rosenberg教授指出,比起患者接受一種又一種高昂的治療來說亚隅,有望治愈癌癥的CAR-T細(xì)胞治療從根本上有助于降低總花費(fèi)硼莽。
目前CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域仍處于早期,期待其對(duì)癌癥治療產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響煮纵。
點(diǎn)評(píng)CAR-T療法盡管在血液腫瘤中取得了不錯(cuò)的療效懂鸵,但如何維持其長(zhǎng)期效果,降低患者的復(fù)發(fā)率是一個(gè)重要的問題行疏。目前CAR-T在實(shí)體腫瘤中的結(jié)果還不能令人滿意匆光,如何提高在實(shí)體腫瘤中的療效,也是科學(xué)家們所面臨的挑戰(zhàn)酿联。參考文獻(xiàn)
The Promise and Challenges of CAR-T Gene Therapy https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2664338
轉(zhuǎn)自:良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP