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11月15日最新發(fā)表的這項新研究中怔揩，來自德國的一個科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)，在一種被稱為T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma脯丝，T-NHL）的癌癥小鼠模型中商膊，PD-1抗體免疫療法不但沒發(fā)揮抗癌作用，還促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展宠进。這究竟是怎么回事呢晕拆？

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一種先前未知的角色

原來砰苍，在對T-NHL進(jìn)行調(diào)查期間潦匈，研究人員揭示了PD-1在T細(xì)胞癌癥（T- cell cancers，也就是癌細(xì)胞本身就是一種T細(xì)胞）中一種先前未知的角色赚导。

研究中茬缩，作者們使用一種T-NHL小鼠模型，在這種模型中吼旧，一個T細(xì)胞子集被設(shè)計成能表達(dá)驅(qū)動人類T-NHL的癌蛋白凰锡。這些T細(xì)胞不斷增殖，最終導(dǎo)致癌癥嘶款。

隨后忿脉，通過利用基因篩選引入隨機(jī)突變到小鼠T細(xì)胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)居删，干擾PD-1的表達(dá)誘導(dǎo)了癌性T細(xì)胞（cancerous T cells）的大量增殖稻悟。此外，在人類中榄兑，編碼PD-1的基因的突變與更具侵襲性的淋巴瘤有關(guān)碉榔。

PD-1受體蛋白的雙重角色：a）先前的研究發(fā)現(xiàn)马窘，PD-1在T細(xì)胞表面表達(dá)拄央，當(dāng)它與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的配體結(jié)合后铜殉，PD-1信號（PD-1 signalling）會使得T細(xì)胞失活，阻止對抗腫瘤的免疫響應(yīng)存睬〗疾欤科學(xué)家們開發(fā)的PD-1抗體阻斷了PD-1與其配體結(jié)合，并促進(jìn)與T細(xì)胞激活相關(guān)的PI3K信號通路栽逸。最終酷窥，抗PD-1療法觸發(fā)了抗癌免疫響應(yīng)；b）這項新研究證實锤岸，在T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中竖幔，PD-1信號會阻止癌性T細(xì)胞的增殖（PD-1配體的來源還沒有被鑒定出來）。同時在這些小鼠中是偷，抗PD-1治療能夠通過重新激活癌性T細(xì)胞使它們繼續(xù)增殖拳氢，從而加劇病情惡化。（圖片來源：Nature）

對于這些發(fā)現(xiàn)蛋铆，研究者們認(rèn)為馋评，這是在情理之中的，因為在T-NHL中刺啦，T細(xì)胞就是腫瘤細(xì)胞留特。因此，正常情況下玛瘸，PD-1與其配體結(jié)合（即PD-1信號正常時）會抑制癌性T細(xì)胞的增殖（就像在其它癌癥中PD-1信號會抑制普通T細(xì)胞活性一樣）蜕青，那么，反過來糊渊，PD-1基因發(fā)生突變或者用藥物抑制了PD-1的活性后（也就是當(dāng)PD-1信號缺失時）旋钓，起到的作用則是激活癌性T細(xì)胞的活性。

這一推理在該研究中也得到了證實舆骚。研究人員指出鱼谅，使用PD-1抗體治療T-NHL模型小鼠導(dǎo)致了癌性T細(xì)胞快速、致命的增殖悉歼。

多篇文章揭示PD-1抗體的陰暗面

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這些新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在臨床使用PD-1抗體治療可能帶來的非常危險的副作用。也正是在這項成果發(fā)表的同一天洁操，Nature雜志發(fā)表了一篇題為《癌癥免疫療法：PD-1受體抑制的陰暗面》報道打气。該文章解釋了為什么PD-1抗體在治療不同癌癥時會產(chǎn)生如此差異化的反應(yīng)。

文章稱蛋揖，首先缘违，我們需要考慮到T細(xì)胞群體是多樣的，包含了具有不同功能和特征的多個細(xì)胞亞型蝇罐。有研究稱岸腥，PD-1抗體激活的只是一個特定的T細(xì)胞亞型，而不是對整個群體產(chǎn)生普遍的影響合弥。這表明茉唉，只有當(dāng)PD-1抗體誘導(dǎo)了特定T細(xì)胞亞型的增殖，才可能會使癌癥惡化结执。

這也部分解釋了為什么“先前有研究報道稱度陆，用PD-1抗體治療T細(xì)胞淋巴瘤患者，但是并沒有產(chǎn)生促進(jìn)癌癥惡化這類災(zāi)難性的后果献幔。” 研究者們認(rèn)為懂傀，可能這其中涉及了其它的機(jī)制：也許PD-1抑制劑激活了對抗腫瘤的其他類型細(xì)胞，或者它并沒有對這些患者中癌性T細(xì)胞產(chǎn)生影響蜡感。

第二蹬蚁，我們還需考慮到，PD-1抗體也會影響癌癥環(huán)境中其它類型的細(xì)胞郑兴，如犀斋，可吞噬受損細(xì)胞的巨噬細(xì)胞。需要注意的是情连，在腫瘤環(huán)境中叽粹，巨噬細(xì)胞不一定能消除腫瘤細(xì)胞，相反却舀，它們還會促進(jìn)腫瘤的生長盼饼。

圖片來源：Nature

今年5月了灾，同樣發(fā)表于Nature雜志上的一項研究表明豺啦，PD-1會在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumour-associated macrophages）上表達(dá)，而這種PD-1信號降低了這類細(xì)胞的吞噬作用雁碘。研究證實哩拔，借助PD-1抑制劑治療能夠修復(fù)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，降低腫瘤負(fù)荷啥拘。這些結(jié)果表明影焙，當(dāng)分析PD-1阻斷療法對癌癥的影響時，巨噬細(xì)胞應(yīng)該被考慮進(jìn)去血肯。

Nature在文章的最后這樣寫道：在當(dāng)前癌癥免疫治療“如日中天”的時代襟笋，最新發(fā)表的這項研究提出了一個重要觀點(diǎn)，即途居，刺激T細(xì)胞活性的藥物應(yīng)該被仔細(xì)研究抵肌，以確保它們的使用不會引發(fā)癌細(xì)胞的增殖。此外袍镀，科學(xué)家們還需要更好地理解PD-1阻斷對T細(xì)胞癌癥影響背后的詳細(xì)機(jī)制默蚌，進(jìn)而幫助評估使用PD-1抗體治療特定類型癌癥的療效冻晤，減少可能的有害副作用。

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